哈尔滨兽医研究所发现非洲猪瘟蛋白酶负调控细胞焦亡新机制

中国研究团队近日发现了非洲猪瘟病毒pS273R能够通过非典型切割Gasdermin D抑制细胞焦亡,为防控非洲猪瘟病毒的药物靶点研究提供了新的思路和依据。
以上研究成果来自中国农业科学院哈尔滨兽医研究所兽医生物技术国家重点实验室翁长江研究员领导的基础免疫创新团队。他们在非洲猪瘟病毒免疫逃逸机制上取得的相关研究结果以“African Swine Fever Virus pS273R Inhibits Pyroptosis by Non-canonically Cleaving Gasdermin D”为题,于近日在线发表在《Journal of Biological Chemistry》杂志上。
非洲猪瘟(ASF)是一种能够感染家猪和野猪的病毒性出血性疾病,由非洲猪瘟病毒(ASFV)引起。ASFV病毒粒子包含一个长双链DNA,编码超过150种蛋白质,其中很多蛋白质不仅参与病毒的生命周期,还参与病毒的免疫逃逸,然而目前对ASFV的免疫逃逸机制和致病机制尚不清楚。非洲猪瘟目前仍是一个世界难题,有近百年的流行历史,2018年以来非洲猪瘟在全球都更加活跃,也首次进入了中国。
该研究发现ASFV编码的一种半胱氨酸蛋白酶pS273R能够结合细胞焦亡的执行蛋白Gasdermin D (GSDMD)。进一步的研究表明,ASFV pS273R依赖其酶活性特异性切割GSDMD的G107-A108位点,产生一个较短的GSDMD 氨基端片段(GSDMD-N1-107)。该片段与宿主细胞Caspase-1切割GSDMD产生的氨基端片段(GSDMD-N1-279)明显不同,进一步研究发现,pS273R切割了GSDMD-N1-279, 所产生的GSDMD-N1-107和GSDMD-N108-279均不触发细胞焦亡,揭示ASFV pS273R蛋白能够通过切割GSDMD阻碍细胞焦亡的发生,从而有利于病毒在宿主细胞内完成复制。该研究成果揭示了pS273R在炎症反应和ASFV复制中的重要功能,发现了ASFV免疫逃逸的一种新机制,为pS273R作为防控ASF药物靶点研究提供了新的思路和依据。
本研究是在国家自然科学基金非洲猪瘟专项项目(31941002)和面上项目(32172874)的资助下完成的。硕士研究生赵改红和博士研究生李婷婷为文章的共同第一作者,哈尔滨兽医研究所基础免疫创新团队翁长江首席和郑君副研究员为通讯作者。非洲猪瘟病毒是一类古老的病毒,早在1921年在非洲肯尼亚首次发现,至今有约100年的历史。非洲猪瘟即是由非洲猪瘟病毒引起的家猪、野猪的一种急性、热性、高度接触性动物传染病,所有品种和年龄的猪均可感染,发病率和死亡率高可达100%。世界动物卫生组织将其列为法定报告动物疫病,中国也将其列为一类动物疫病。
近百年来,非洲猪瘟病毒从非洲传播至欧洲、南美洲、亚洲等多个国家。近一年来,非洲猪瘟病毒传播速度明显加快,呈现愈演愈烈趋势,据国际动物健康组织通报数据显示,2019年1月至2019年10月期间,曾爆发或者正在爆发非洲猪瘟疫情的国家有26个,包含13个欧洲国家、10个亚洲国家和3个非洲国家,其中亚洲几个国家的疫情尤为严重。

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